原発性免疫不全症候群（PID）

原発性免疫不全症候群（PID）とは

原発性免疫不全症候群（Primary immunodeficiency, PID）は、単一の遺伝子の突然変異によって、あるいは遺伝的不安定性と環境因子の組み合わせによって引き起こされる遺伝性疾患であると考えられています。 PIDは、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）といった免疫細胞の発生や機能に影響を及ぼす遺伝子変異によって引き起こされることがあります²。また、他にもサイトカインや補体タンパク質など、免疫細胞の機能を制御するタンパク質の欠損や機能不全によっても引き起こされることがあります³。　

PIDは、免疫システムの発達過程やその機能などに欠陥が生じることで引き起こされる400以上の疾患の総称です¹

有病率

英国では約5,000人がPIDに罹患していると推計されています¹⁹。しかし、これはあくまで医師による診断を受けた患者の数であり、診断を受けていない患者数はもっと多いと考えられます。世界中では約600万人がPIDを有すると推定されており、そのうち70%～90%は診断を受けていない状態にあると考えられています²。

PIDは特定の遺伝子変異やタンパク質の欠損によって発症することがあります。乳児期や小児期に発症し、診断されることもありますが、小児期より後に診断されるケースがほとんどです。PIDの診断には、十分な臨床所見と専門的な臨床検査が必要であり、早期診断によって他の合併症の予防や死亡率の減少につながる可能性があります⁵。

徴候と症状

医師が免疫不全の可能性を疑う際には、いくつかの徴候があります。多くの場合、感染症にかかりやすいことを契機としてPIDが疑われます⁹。PID患者は免疫システムに欠陥があるため、細菌、ウイルス、真菌、原虫などの病原体による感染症にかかりやすくなります²⁰。さらに、免疫システムが十分に制御されていないと、自己免疫疾患につながる可能性があります²⁰。重症、持続性、非典型的、再発性の感染症（Severe, Persistent, Unusual, Recurrent Iinfections、略してSPUR）の家族歴がある患者では、PIDの可能性も考えられます。

ここ数十年の間に、PIDに対する理解と認識は著しく向上しました。多くの場合、PIDは再発性感染症に関連しますが、一般的な感染症、自己免疫、自己炎症、アレルギー、悪性腫瘍に関連することもあります²⁰。

ジェフリー・モデル基金（JMF）が発表した「原発性免疫不全症候群を疑う10の徴候」は、PIDの認知度を高めることを目的としています^6,7。

これらの徴候は以下の通りです^12,13,18：

乳児で呼吸器・消化器感染症を繰り返し、体重増加不良や発育不良が見られる
1年に2回以上肺炎にかかる
気管支拡張症を発症する
2回以上、髄膜炎、骨髄炎、蜂窩織炎、敗血症や、皮下膿瘍、臓器内膿瘍などの深部感染症にかかる
抗菌薬を服用しても2か月以上感染症が治癒しない

重症副鼻腔炎を繰り返す
1年に4回以上、中耳炎にかかる
1歳以降に、持続性の鵞口瘡、皮膚真菌症、重度・広範な疣贅（いぼ）が見られる
BCGによる重症副反応（骨髄炎など）、単純ヘルペスウイルスによる脳炎、髄膜炎菌による髄膜炎、EBウイルスによる重症血球貧食症候群に罹患したことがある
家族が乳幼児期に感染症で死亡するなど、原発性免疫不全症候群を疑う家族歴がある

これらの徴候のうち1つ以上が認められた場合には、早期の小児および成人の免疫専門医への紹介を考慮することが望ましいです^6,7,8,10,18。

PIDの例

抗体産生不全の例

PIDの中でも大きな割合を占める抗体産生不全による疾患は、抗体の欠如、低値または異常を特徴とします。主な症状には、易感染性（感染症にかかりやすく、繰り返し発症する）が挙げられます。それらは被包性細菌によって引き起こされる反復性の肺炎、副鼻腔炎、中耳炎といったものや、ウイルスによって引き起こされる反復性の気道感染症、さらには吸収不良や体重減少といった症状を呈することもある慢性または反復性の下痢を伴うウイルス性の胃腸感染症などが含まれます²¹。抗体の異常を伴う疾患としては他に、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、免疫性血小板減少症といった自己免疫疾患も挙げられます²¹。

ESID Registry, working definitions for clinical diagnosis of PID, 2019および「原発性免疫不全症候群　概要、診断基準等」（厚生労働省）より引用・改変^11,18。

診断の難しさ

PIDは他の疾患と見分けづらいことがあり、診断が難しく、診断までに時間がかかってしまうことがよくあります。症状によっては、初診から最終診断まで数年以上かかっているという報告もあります¹⁶。またそれゆえ、多くの国において患者数が過小評価されていると示唆されています²。

PIDの診断が遅れたり、見逃されたりする主な理由としては、PIDが複雑な性質を有しており、臨床症状も幅広く多岐にわたることなどが挙げられます。PIDの診断が検討されず、患者が複数の医師によって診察されることも多いです。PIDが早期に診断されず、診断や治療が遅れてしまうと、臓器障害を含めた予後不良や重篤な合併症の発症などにつながってしまう危険性があります^15,16。

診断の遅れに伴い発症する合併症には以下のようなものがあります^4,6,8,17：

重症の持続性感染症
自己免疫疾患
肺、心臓、神経系、消化管の障害
成長障害
がんのリスク増加
重篤な感染症による死亡

早期診断には、臨床医や検査施設と患者の双方にとって多くの利点があります。PIDが診断され、疾患の原因と適切な処置方法が判明することで医療費が50％以上削減されることもあります⁵。また、患者にとっても早期診断により健康、生活の質、さらには寿命が改善される可能性があります。診断の遅れは、患者の予後に影響します。

治療について

PIDの治療方針は、変異のある遺伝子や異常のあるタンパク質の種類によって異なります。場合によっては特定の感染症を予防するために抗生物質が使用され、免疫システムの機能を高めるために免疫グロブリン補充療法やインターフェロン-γの投与などが行われます¹⁷。場合によっては、造血幹細胞移植が必要になることもあります¹⁷。

Photo of a pediatric immunodeficiency patient holding a teddy bear

イムノアッセイ

単クローン性ガンマグロブリン血症や免疫システムの異常を呈する患者さんの診断補助にお役立ていただける各種アッセイをご紹介します

先天性免疫異常症（IEI）

IEIが何を示すのか、原発性免疫不全症候群（PID）との関連や表現型の分類について

References

1. Immunodeficiency Disorders. NIH National Library of Medicine. MedlinePlus. Available from: https://medlineplus.gov/ency/article/000818.htm

2. Meyts Isabelle, Bousfiha Aziz, Duff Carla, Singh Surjit, Lau Yu Lung, Condino-Neto Antonio, Bezrodnik Liliana, Ali Adli, Adeli Mehdi, Drabwell Jose, Primary Immunodeficiencies: A Decade of Progress and a Promising Future, JOURNAL=Frontiers in Immunology, VOLUME 11, Year 2021. DOI=10.3389/fimmu.2020.625753, ISSN=1664-3224 Available from https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.625753

3. Bonilla, Francisco A, and Raif S Geha. “Primary immunodeficiency diseases.” The Journal of allergy and clinical immunology vol. 111,2 Suppl (2003): S571-81. doi:10.1067/mai.2003.86

4. Megan a. Cooper, Thomas l. Pommering, and Katalin Korányi, Primary Immunodeficiencies, Am Fam Physician. 2003;68(10):2001-2009

5. Condino-Neto A, Espinosa Rosales FJ. Changing the lives of people with primary mmunodeficiencies (PI) with early testing and diagnosis. Frontiers in Immunology. 2018;9:1439. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01439

6. Clinical Working Party 10 Warning Signs of PID - General. European Society for Immunodeficiencies (ESID) Available from: https://esid.org/Working-Parties/Clinical-Working-Party/Resources/10-Warning-Signs-of-PID-General Accessed on 27 APR 2023

7. 2021 Jeffrey Modell foundation. Available from: https://res.cloudinary.com/info4pi/image/upload/v1662306263/JMF_10_Signs_Illustrated_ENGLISH_082421_v1_a6bb7981cb.pdf?updated_at=2022-09-04T15:44:24.369Z

8. Nizar Mahlaoui, Benjamin Gathmann, Gerhard Kindle, Stephan Ehl. The European Society for Immunodefciencies (ESID) Registry: recent advancements in the epidemiology of Primary Immunodefciencies and how does that translate in clinical care. RARE DISEASES AND ORPHAN DRUGS An International Journal of Public Health. December 2014, Volume 1, Number 4, Supplement4.

9. Reda SM, El-Ghoneimy DH, Afifi HM. Clinical predictors of primary immunodeficiency diseases in children. Allergy Asthma Immunol Res. 2013 Mar;5(2):88-95. doi: 10.4168/aair.2013.5.2.88. Epub 2012 Nov 2. PMID: 23450209; PMCID: PMC3579097.

10. Secondary Immunodeficiency Diseases. LibreTexts Biology™ Available from: https://bio.libretexts.org/Bookshelves/Microbiology/Microbiology_(Boundless)/12%3A_Immunology_Applications/12.06%3A_Immunity_Disorders-_Immunodeficiencies/12.6B%3A_Secondary_Immunodeficiency_Diseases

11. ESID Registry (2019) – Working Definitions for Clinical Diagnosis of PID. Available from: https://esid.org/content/download/17141/463543/file/ESID%20Clin%20Crit_omim_orpha_hpo_11_2019fin.pdf

12. de Vries E; European Society for Immunodeficiencies (ESID) members. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol. 2012 Jan;167(1):108-19. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04461.x. PMID: 22132890; PMCID: PMC3248092.

13. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, Chinen J, Frank MM, Hsu JT, Keller M, Kobrynski LJ, Komarow HD, Mazer B, Nelson RP Jr, Orange JS, Routes JM, Shearer WT, Sorensen RU, Verbsky JW, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Lang D, Nicklas RA, Oppenheimer J, Portnoy JM, Randolph CR, Schuller D, Spector SL, Tilles S, Wallace D; Joint Task Force on Practice Parameters, representing the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; the American College of Allergy, Asthma & Immunology; and the Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015 Nov;136(5):1186-205.e1-78. doi: 10.1016/j.jaci.2015.04.049. Epub 2015 Sep 12. PMID: 26371839.

14. Orange JS, Hossny EM, Weiler CR, Ballow M, Berger M, Bonilla FA, Buckley R, Chinen J, El-Gamal Y, Mazer BD, Nelson RP Jr, Patel DD, Secord E, Sorensen RU, Wasserman RL, Cunningham-Rundles C; Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: a review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2006 Apr;117(4 Suppl):S525-53. doi: 10.1016/j.jaci.2006.01.015. Erratum in: J Allergy Clin Immunol. 2006 Jun;117(6):1483. Dosage error in article text. PMID: 16580469.

15. Hartog Nicholas L., Williams Kelli W., Abraham Roshini S. “The State of the Union”: Current and Future Perspectives on Patient-Centric Care for Primary Immunodeficiencies and Immune Dysregulatory Diseases. Frontiers in Immunology 2019 10. doi:10.3389/fmmu.2019.01783 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.01783

16. Slade CA, Bosco JJ, Binh Giang T, Kruse E, Stirling RG, Cameron PU, Hore-Lacy F, Sutherland MF, Barnes SL, Holdsworth S, Ojaimi S, Unglik GA, De Luca J, Patel M, McComish J, Spriggs K, Tran Y, Auyeung P, Nicholls K, O'Hehir RE, Hodgkin PD, Douglass JA, Bryant VL, van Zelm MC. Delayed Diagnosis and Complications of Predominantly Antibody Deficiencies in a Cohort of Australian Adults. Front Immunol. 2018 May 14;9:694. doi: 10.3389/fimmu.2018.00694. PMID: 29867917; PMCID: PMC5960671.

17. Paris K, Wall LA. The Treatment of Primary Immune Deficiencies: Lessons Learned and Future Opportunities. Clin Rev Allergy Immunol. 2022 Jul 1:1–12. doi: 10.1007/s12016-022-08950-0. Epub ahead of print. PMID: 35776401; PMCID: PMC9247903.

18. 「原発性免疫不全症候群　概要、診断基準等」（厚生労働省）（https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_36011.html）（2024年4月）

19. Shillitoe B, Bangs C, Guzman D, Gennery AR, Longhurst HJ, Slatter M, Edgar DM, Thomas M, Worth A, Huissoon A, Arkwright PD, Jolles S, Bourne H, Alachkar H, Savic S, Kumararatne DS, Patel S, Baxendale H, Noorani S, Yong PFK, Waruiru C, Pavaladurai V, Kelleher P, Herriot R, Bernatonienne J, Bhole M, Steele C, Hayman G, Richter A, Gompels M, Chopra C, Garcez T, Buckland M. The United Kingdom Primary Immune Deficiency (UKPID) registry 2012 to 2017. Clin Exp Immunol. 2018 Jun;192(3):284-291. doi: 10.1111/cei.13125. PMID: 29878323; PMCID: PMC5980391.

20. Chapel H, Prevot J, Gaspar HB, Español T, Bonilla FA, Solis L, Drabwell J; Editorial Board for Working Party on Principles of Care at IPOPI. Primary immune deficiencies - principles of care. Front Immunol. 2014 Dec 15;5:627. doi: 10.3389/fimmu.2014.00627. PMID: 25566243; PMCID: PMC4266088.

21. Notarangelo LD. Primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb;125(2 Suppl 2):S182-94. doi: 10.1016/j.jaci.2009.07.053. Epub 2009 Dec 29. PMID: 20042228.

原発性免疫不全症候群（PID）